Peter Parker próbuje skupić się na studiach i zostawić Spider-Mana za sobą. Jednak gdy jego przyjaciele znajdują się w niebezpieczeństwie, musi złamać daną sobie obietnicę i ponownie założyć kostium, łącząc siły z nieoczekiwanym sojusznikiem.
Peter jest teraz dorosłym mężczyzną żyjącym samotnie - od czasu, gdy z własnej woli wymazał się z życia i pamięci tych, których kochał. Walcząc z przestępczością w Nowym Jorku, który nie zna już jego imienia, w pełni poświęcił się ochronie miasta. Gdy rosnące wymagania zaczynają go przytłaczać, presja wywołuje zaskakującą fizyczną przemianę, która zagraża jego istnieniu, podczas gdy nowy, niepokojący schemat zbrodni prowadzi do pojawienia się jednego z najpotężniejszych przeciwników, z jakimi kiedykolwiek się zmierzył.